Выбор оптимального препарата для заместительной гормональной терапии у женщин в перименопаузе и постменопаузе

Повышение качества жизни женщин в пери- и постменопаузе, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, метаболических нарушений и остеопороза являются актуальными проблемами современной медицины во всех странах мира, независимо от уровня экономического развития. В настоящее время существует множество лекарственных и нелекарственных средств для коррекции менопаузальных осложнений, что значительно затрудняет выбор оптимального препарата, пути введения и режима дозирования. Однако гормонофобия, а также укоренившееся мнение о риске развития рака эндометрия и молочных желез на фоне приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ) значительно ограничивают назначение эстроген-гестагенных препаратов, которые в отличие от биологически активных добавок, эффективность которых приравнивается к плацебо, могут значительно повысить и качество, и продолжительность жизни женщин в климактерии. За 13 лет в России не увеличилось количество женщин, получающих ЗГТ. Так, если в 1997 г., по данным В.П.Сметник, менее 1% женщин в России получали препараты ЗГТ, то в настоящее время официальных статистических данных нет, но если поделить количество всех продаваемых препаратов ЗГТ на количество женщин, нуждающихся в этих препаратах, то получится тот же неутешительный 1%, несмотря на то что в последнее время был пересмотрен ряд аспектов безопасности и эффективности ЗГТ.

Целью данного обзора литературы являлась оценка влияния разных компонентов, входящих в состав препаратов для ЗГТ, на сердечно-сосудистую систему, риск развития рака молочных желез (РМЖ) у женщин в климактерии, поскольку препаратов ЗГТ крайне много и они существенно отличаются по эффективности и безопасности.

Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую заболеваемость

Поскольку ССЗ являются основной причиной смертности женщин старше 50 лет, оценка влияния любых препаратов и особенно ЗГТ на сердечно-сосудистую систему является крайне важной. Однако в известных исследованиях, таких как HERS [1] (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), WHI [2, 3] (Women’s Health Initiative) и WISDOM [4] (Women’s International Study of long Duration OESTROGEN after Menopause), направленных на оценку отдаленных результатов ЗГТ, был доказан ранее предполагаемый кардиопротективный эффект экзогенных эстрогенов (конъюгированных эквинных эстрогенов – КЭЭ). Более того, исследование WHI, предпринятое с целью изучения эффективности эстроген-гестагенной терапии в профилактике болезни сердца и переломов шейки бедра, а также определения риска развития РМЖ и толстого кишечника, связанного с гормональным лечением, было досрочно прекращено в связи с повышением риска инвазивного рака груди и получением данных, свидетельствующих о том, что в целом риск, связанный с лечением, превышает пользу от него.

Однако в многочисленных исследованиях показана кардиопротективная роль эндогенных эстрогенов в отношении ряда органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы, как у приматов, так и у людей.

В исследовании WHI [5] при общем повышении сердечно-сосудистых событий на фоне ЗГТ (средний возраст женщин, включенных в исследование, – 63 года) показано снижение сердечно-сосудистого риска у женщин в возрастной группе 50–60 лет, что наглядно демонстрирует необходимость более раннего назначения препаратов ЗГТ.

Основной целью исследования WHI была оценка пользы и риска от применения наиболее распространенного в США режима комбинированной гормонотерапии. При этом в первую очередь оценивали эффект лечения с точки зрения предупреждения ишемической болезни сердца. План исследования разрабатывали в 1991–1992 гг., набор участниц начали в 1993 г. Всего были отобраны 16 608 женщин в возрасте от 50 до 79 лет с интактной маткой, согласившихся на участие в исследовании. Отбор проводили в 40 клинических центрах на территории США. Участницы принимали либо конъюгированные эстрогены (КЭ) по 0,625 мг в сочетании с медроксипрогестероном ацетатом (МПА) по 2,5 мг ежедневно по непрерывной схеме (8506 женщин) либо плацебо (8102 женщины). Через некоторое время значительное число женщин перестали принимать лекарственные препараты (42% – в группе КЭ/МПА и 38% – в группе плацебо). Третью группу испытуемых составили 10 739 женщин с удаленной маткой, которые принимали только КЭ по 0,625 мг (без прогестина). Несмотря на то что план исследования разрабатывали видные специалисты в области статистики, эпидемиологии и клинических исследований, критериям отбора испытуемых не было уделено должного внимания. В результате выборка не была в достаточной степени репрезентативной и не соответствовала тому контингенту женщин, для которых обычно рассматривается возможность назначения ЗГТ. Авторы WHI сообщают, что в исследование включали «здоровых женщин в постменопаузе». Однако при включении в исследование не учитывались такие показатели, как наличие тяжелой гипертонии с артериальным давлением выше 200/105 мм рт. ст., перенесенные ранее переломы, связанные с остеопорозом, РМЖ в анализе, включая локализованные и инвазивные формы рака или маммограммы с отклонениями от нормы, а также проявления ССЗ ранее чем за 6 мес до начала исследования. Возраст испытуемых варьировал от 50 до 79 лет (в среднем 63,3 года; 33% – в возрасте 50–59 лет, 45% – в возрасте 60–69 лет, 21% – в возрасте 70–79 лет). Таким образом, 66% участниц были старше 60 лет и 21% старше 70 лет. При этом 2/3 из них гормональная терапия была назначена впервые. Такой сдвиг в сторону пожилых женщин, впервые принимающих препараты половых гормонов, при отборе испытуемых ведет к искажению результатов и занижению положительных эффектов ЗГТ в связи с увеличением частоты возрастных сердечно-сосудистых, тромбоэмболических и неопластических отклонений. В относительно большой популяции женщин такого возрастного состава наиболее вероятен атеросклероз. Данные исследования подтверждают это предположение. Действительно, инфаркт миокарда отмечен в анамнезе у 1,7%, инсульт– у 0,8%, тромбоэмболические явления – у 0,9%, шунтирование коронарной артерии и чрескожная коронарная реваскуляризация – у 1,3%, транзиторные ишемические приступы – у 2,8%, диабет – у 4,4%, гипертония – у 36%, гиперхолистеринемия – у 12,7% случаев. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% ацетилсалициловую кислоту.

В опытах на приматах продемонстрировано, что эстрогены через некоторое время после развития эстрогенного дефицита теряли свой защитный эффект, а при наличии атеросклеротических изменений сосудов способствовали увеличению сердечно-сосудистых событий [6, 7]. Поэтому обсуждение влияние ЗГТ на сердечно-сосудистые события должно включать и обсуждение оптимального времени назначения данных препаратов и индивидуальный подход к их выбору. Очевидно, что ЗГТ должна быть начата во время менопаузального перехода [6, 8, 9], поскольку есть основания полагать, что эстрогены эффективны для профилактики коронарной болезни сердца только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза. На это указывалось в ходе объединенного семинара по ССЗ и заместительной гормонотерапии Международного общества по проблемам менопаузы. Исследования, проводившиеся с участием женщин в постменопаузе с гиперхолестеринемией, показали, что эстрадиол в дозе 1 мг (без гестагенов) преду­преждает развитие атеросклероза в той же степени, что и статины.

Несмотря на переоценку главных критических замечаний WHI [10–12], нельзя отрицать, что стандартные дозы эстрогенов действительно увеличивают риск развития тромботических осложнений, главным образом в течение 1-го года применения ЗГТ [13]. Частота инсульта также выше у женщин старших возрастных групп [3, 14, 15]. Однако в датском исследовании Danish Nurse Study отмечено, что увеличенный риск инсульта очевиден только у женщин в климактерии с гипертонической болезнью (при этом риск не повышался у женщин с нормальным артериальным давлением) и получавших эстроген-гестагенную терапию, в которой в качестве гестагенного компонента использовался норэтистерона ацетат [16]. В систематическом обзоре и метаанализе Magliano и соавт. показано, что ЗГТ не повышает риск смертности от ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [17]. Поскольку риск инсульта повышается с возрастом и при наличии гипертонии, необходимо учитывать, что у большинства пациенток в исследованиях WHI была нелеченая гипертензия [18]. Распространенность артериальной гипертензии у женщин в климактерии увеличивается приблизительно с 35% во время менопаузального перехода до 75% к 75-летнему возрасту [19]. Дефицит эстрогенов и снижение эластичности стенок артерий вероятно способствует возрастному прогрессивному увеличению систолического кровяного давления и в конечном счете к вероятности развивающейся гипертензии [20]. Кроме того, менопауза связана с повышением активности симпатической нервной системы [21] и активацией системы ренин–ангиотензин. В сочетании с другими факторами, такими как ожирение и оксидативный стресс, это может способствовать высокой распространенности гипертонии у женщин в пери- и постменопаузе.

Большое влияние на сердечно-соcудистую систему имеет гестагенный компонент, входящий в состав ЗГТ. Исследования на приматах показали, что МПА может ослабить защитное антиатерогенное действие эстрогенов и их благоприятный эффект на вазодилатацию. Частично это может объясняться глюкокортикоидным эффектом МПА, в результате которого активизируются рецепторы тромбина в стенках артерий.

Натуральный прогестерон обладает слабой антиминералокортикоидной активностью. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) отмечено увеличение артериального давления у женщин, получавших КЭЭ в сочетании с МПА уже в течение 1-го года применения, в то время как у пациенток, получавших КЭЭ в сочетании с микронизированным прогестероном, повышения артериального давления не отмечалось. Другой гестаген, не оказывающий негативного влияния на артериальное давление, – дидрогестерон, являющийся D-изомером прогестерона и не обладающий эстрогенными и андрогенными свойствами. Дидрогестерон, входящий только в препарат Фемостон®, является абсолютно метаболически нейтральным гестагеном, в связи с чем данный препарат не оказывает негативного влияния на метаболические показатели и сердечно-сосудистую систему. Более того, показано его позитивное влияние на все компоненты метаболическиго синдрома – ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушение углеводного обмена. Несмотря на сходство с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, дидрогестерон эффективен в более низких дозах при пероральном применении по сравнению с прогестероном.

Половые гормоны и менопаузальный метаболический синдром

Метаболический синдром и сахарный диабет – главные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. Частота сахарного диабета увеличивается с возрастом и в период менопаузы. Дефицит эстрогенов, возникающий в перименопаузе, в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью является одним из факторов риска развития сахарного диабета у женщин. В 2006 г. в метаанализе, основанном на 107 исследованиях, показано, что ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и уменьшает число эпизодов впервые выявленного сахарного диабета [23]. У относительно здоровых женщин в пери- и постменопаузе, получающих КЭЭ, ни пероральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влиял на уровень глюкозы. Однако отмечено разное действие КЭЭ и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину: в то время как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, КЭЭ ее уменьшали [24]. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как МПА и норэтистерона ацетат, могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [24], поэтому препараты, в состав которых входит дидрогестерон (Фемостон®), следует назначать женщинам с ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также тем, кому показана длительная ЗГТ.

Половые гормоны и функция эндотелия

Эндотелиальная дисфункция является фактором риска гипертонии. Нарушение функционального состояния клеток эндотелия ассоциируется с нарушением вазодилатации и считается предиктором последующих сердечно-сосудистых осложнений. Эндотелиальная дисфункция как ранняя фаза атеросклеротической дегенерации сосудов характеризуется нарушением синтеза NO и экспрессией на клеточной мембране адгезивных молекул. В ряде исследований отмечено, что прогестерон и МПА по-разному влияют на этот процесс. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез NO в клетках эндотелия. Кроме того, при добавлении эстрадиола, натуральный прогестерон не уменьшал активности NO-синтазы или даже потенцировал эффекты эстрадиола. В отличие от этого МПА не способствовал синтезу NO и ухудшал вазодилатацию, вызванную эстрадиолом [26]. JY-P.Ho и соавт. [27] показали, что эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии также значительно увеличивается (от 5,9 до 13,9%) после трансдермального и перорального эстрадиола (6,0–14,7%) у здоровых женщин в климактерии. Нормальное состояние эндотелия – залог нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. Эстрогены сохраняют функцию эндотелия in vitro и in vivo. Однако добавление синтетических прогестинов, таких как МПА, может снижать вазодилатирующий эффект эстрогенов [28–30]. Sorensen и соавт. показали, что норэтистерона ацетат уменьшал благоприятный эффект перорального эстрадиола на эндотелийнезависимую вазодилатацию [31]. Также отмечено, что МПА ухудшал вызванную эстрогенами вазодилатацию коронарных артерий [32] и эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии [33, 34]. В то же время показано, что дидрогестерон в качестве монотерапии или в сочетании с эстрадиолом обладал нейтральным эффектом на функцию синтеза NO клетками эндотелия, тогда как его устойчивый метаболит – дигидродидрогестерон увеличивал синтез NO, так же как и натуральный прогестерон [35].

ЗГТ и РМЖ

Влияние эстрогенов и их комбинации с прогестинами на молочные железы у женщин в постменопаузе представляет особый интерес. Эстрогены, как полагают, играют главную роль в развитии быстрого увеличения как нормального, так и злокачественного эпителия молочных желез [36]. Прогестерон также оказывает действие на пролиферативные процессы, хотя его роль еще изучена недостаточно. Влияние эстрогенов и прогестерона на рост эпителия молочных желез остается предметом дискуссии. Ассоциация между РМЖ и эстрогенами отмечена в эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных, хотя существует много противоречий [37]. Так, если эстрогены приводят к развитию РМЖ, то почему частота РМЖ увеличивается у женщин в постменопаузе, несмотря на то что уровень эстрогенов в этот период драматически снижается? Таким образом, половые гормоны возможно и усугубляют течение РМЖ, но, скорее всего, не определяют их развитие, которое происходит прежде всего из-за накопления большого количества мутаций и хромосомных отклонений [38] и является генетически обусловленным.

Эпидемиология РМЖ в исследованиях у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ

Исследования HERS и WHI, которые считаются «золотым стандартом», показали, что сочетанное применение КЭЭ и МПА приводило к незначительному увеличению риска развития агрессивного РМЖ. Так, в исследовании WHI прирост увеличения риска РМЖ составил 8 случаев на 10 тыс. женщин ежегодно. В связи с чем публикация предварительных результатов этого исследования в 2002 г. привела к скандальным заявлениям в прессе, что заставило многих женщин отказаться от приема ЗГТ или не начинать его, хотя ни в одном из этих исследований не сообщалось об увеличении смертности от РМЖ [40]. Необходимо отметить, что в исследовании WHI у 16% женщин в семейном анамнезе был РМЖ, а 10% никогда не рожали – у таких женщин риск РМЖ был крайне высоким.

В исследованиях ЕЕ/ЕЕ II (6,8 года) повышение риска развития РМЖ было статистически недостоверным [39]. Учитывая последовательность развития РМЖ от carcinoma in citu до агрессивного рака, на фоне ЗГТ теоретически должно было бы увеличиваться число новых случаев злокачественных новообразований. Однако даже с начальных публикаций итогов WHI было очевидно, что количество случаев РМЖ у женщин, ранее не получавших ЗГТ, на фоне ЗГТ не увеличивалось. Подробный анализ показал, что за 5,6 года исследования значительно увеличивался риск РМЖ только у ранее получавших ЗГТ [41].

Влияние типа прогестина на развитие РМЖ

В группе эстроген + прогестин (КЭЭ+МПА) в исследовании WHI наблюдали увеличение случаев агрессивного РМЖ, в то время как у получавших только эстрогены уровень заболеваемости снижался. Хотя эти две группы были не совсем сопоставимы, это навело исследователей на мысль, что причиной такого различия может быть применение МПА. Как было показано Kenemans, добавление к эстрогену MPA или андрогенного, полученного из тестостерона, прогестина действительно немного увеличивало риск развития РМЖ [44]. По данным Schairer и соавт. [45], увеличенный риск РМЖ отмечался главным образом у худощавых пациенток (BMI<24,5 кг/м2). МПА – прогестин, чаще всего используемый в США. Разные биологические свойства всех доступных прогестинов и особенности их взаимодействия с разными рецепторами не позволяют оценить влияние МПА на развитие РМЖ как эффекта всего класса гестагенов. В этом отношении несомненный интерес вызывают исследования, проведенные в других странах, где используются другие типы прогестинов. Campagnoli и соавт. [46, 47] предположили, что синтетические С-21-прогестины в сочетании с эстрогенами могли увеличить риск РМЖ посредством эффектов, не свойственных прогестерону, таких как увеличение выработки инсулиноподобного фактора роста-1, который в сочетании с эстрогенами проявляет мощный митогенный эффект и блокирует апоптоз в клетках РМЖ. В доказательство этому в другом исследовании было показано, что сочетанное применение эстрадиола и прогестерона в дозировке 100 мг/сут в течение 6 мес не приводило к увеличению ИФР-1 [48]. Исходя из этого выбор прогестина, который используется для защиты эндометрия, может быть крайне важным относительно возможного влияния ЗГТ на риск возникновения РМЖ.

На настоящий момент натуральный прогестерон и дидрогестерон являются нейтральными и, соответственно, самыми безопасными в отношении развития риска РМЖ на фоне терапии эстрогенами и прогестинами. Более того, в исследовании E3N показано снижение заболеваемости РМЖ на фоне применения препарата Фемостон. Однозначного объяснения этому факту не существует, не исключено, что данное позитивное влияние может быть опосредовано через уменьшение выраженности ожирения – известного фактора риска возникновения РМЖ.

Заключение

Решение о приеме гормональных препаратов в связи с наступлением климакса или отказ от них, возможно, являются одними из самых важных решений, которые приходится принимать женщине. Имеющиеся препараты ЗГТ различаются как по эффективности, так и по безопасности, и врач должен помочь женщине в выборе ЗГТ. Наиболее приемлемым для ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе является эстроген-гестагенный препарат, в состав которого входят только аналоги натуральных женских половых гормонов – 17-эстрадиол и метаболически нейтральный дидрогестерон, обладающий наболее благоприятным спектром действия на сердечно-сосудистую систему и имеющий наименьший риск развития метаболических нарушений и рака органов репродуктивной системы.

Литература
1. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605–13.
2. Manson JE, Hsia J, Johnson KC et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523–34.
3. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1701–12.
4. Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B et al. Main morbidities recorded in the women’s international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Brit Med J 2007; 335: 239–50.
5. Hsia J, Langer RD, Manson JE et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166: 357–65.
6. Clarkson TB,Appt SE. Controversies about HRT– lessons from monkey models. Maturitas 2005; 51: 64–74.
7. Ouyang P, Michos E, Karas R. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. Lessons learned and unanswered questions. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1741–53.
8. Grodstein F, Manson J, Stampfer M. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women’s Health 2006; 15: 35–44.
9. Wagner J, Clarkson T. The applicability of hormonal effects on atherosclerosis in animals to heart disease in postmenopausal women. Sem Reprod Med 2005; 23: 149–56.
10. Machens K, Schmidt-Gollwitzer K. Issues to debate on the Women’s Health Initiative (WHI) study. Hormone replacement therapy: an epidemiological dilemma? Hum Reprod 2003; 18: 1992–9.
11. Harman SM, Naftolin F, Brinton EA, Judelson DR. Is the estrogen controversy over? Deconstructing the Women’s Health Initiative study: A critical evaluation of the evidence. Ann NY Acad Sci 2005; 1052: 43–56.
12. Klaiber E, Vogel W, Rako S. A critique of the Women’s Health Initiative hormone therapy study. Fertil Steril 2005; 84: 1589–601.
13. Shapiro S. Risk of cardiovascular disease in relation to the use of combined postmenopausal hormone therapy: detection bias and resolution of discrepant findings in two Women’s Health Initiative studies. Climacteric 2006;9:416–20.
14. Wassertheil-Smoller S, Hendrix S, Limacher M et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: TheWomen’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2673–84.
15. Bath PMW, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta-analysis. Brit Med J 2005; 330: 342–5.
16. Lokkegaard E, Jovanovic Z, Heitmann BL et al. Increased risk of stroke in hypertensive women using hormone therapy: analyses based on the Danish Nurse study. Arch Neurol 2003; 60: 1379–84.
17. Magliano D, Rogers S, Abramson M, Tonkin A. Hormone therapy and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Brit J Obstet Gynaecol 2006; 113: 5–14.
18. Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women’s Health Initiative. Hypertension 2000; 36: 780–9.
19. Rosenthal T, Oparil S. Hypertension in women. J Hum Hypertens 2000; 14: 691–704.
20. Reckelhoff JF, Fortepiani LA. Novel mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Hypertension 2004; 43: 918–23.
21. Fadel PJ, Wang Z, Watanabe H et al. Augmented sympathetic vasoconstriction in exercising forearms of postmenopausal women is reversed by oestrogen therapy. J Physiol (Lond) 2004; 561: 893–901.
22. Steiner AZ, Xiang M, Mack WJ et al. Unopposed estradiol therapy in postmenopausal women: results from two randomized trials. Obstet Gynecol 2007; 109: 581–7.
23. Salpeter SR, Walsh JME, Ormiston TM et al. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diab Obes Metab 2006; 8: 538–54.
24. Rosano G, Vitale C, Silvestri A, Fini M. Metabolic and vascular effects of progestins in post-menopausal women. Implications for cardioprotection. Maturitas 2003; 46S: S17–29.
25. Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004; 47: 1175–87.
26. Simoncini T, Mannella P, Fornari L et al. Differential signal transduction of progesterone and medroxyprogesterone acetate in human endothelial cells. Endocrinology 2004; 145: 5745–56.
27. Ho JY-P, Chen M-J, Sheu WH-H et al. Differential effects of oral conjugated equine estrogen and transdermal estrogen on atherosclerotic vascular disease risk markers and endothelial function in healthy postmenopausal women. Hum Reprod 2006; 21: 2715–20.
28. Xing D, Miller A, Novak L et al. Estradiol and progestins differentiallymodulate leukocyte infiltration after vascular injury. Circulation 2004; 109: 234–41.
29. Otsuki M, Saito H, Xu X et al. Progesterone, but not medroxyprogesterone, inhibits vascular cell adhesion molecule-1 expression in human vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 243–8.
30. Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Varone G, Genazzani AR. In vitro effects of progesterone and progestins on vascular cells. Steroids 2003; 68: 831–6.
31. Sorensen KE, Dorup I, Hermann AP, Mosekilde L. Combined hormone replacement therapy does not protect women against the age-related decline in endothelium-dependent vasomotor function. Circulation 1998; 97: 1234–8.
32. Rosano GMC, Webb CM, Chierchia S et al. Natural progesterone, but not medroxyprogesterone acetate, enhances the beneficial effect of estrogen on exercise-induced myocardial ischemia in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2154–9.
33. Gerhard M, Walsh BW, Tawakol A et al. Estradiol therapy combined with progesterone and endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women. Circulation 1998; 98: 1158–63.
34. Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenoue N, Fukaya T. Effect of medroxyprogesterone acetate on endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women receiving estrogen. Circulation 2001; 104: 1773–8.
35. Simoncini T, Caruso A, Giretti MS et al. Effects of dydrogesterone and of its stablemetabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fertil Steril 2006; 86: 1235–42.
36. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and actions of estrogens. N Engl J Med 2002; 346: 340–52.
37. Wiseman R. Breast cancer: critical data analysis concludes that estrogens are not the cause, however lifestyle changes can alter risk rapidly. J Clin Epidemiol 2004; 57: 766–72.
38. Wren B. Menopause 2007; 14: 1060–8.
39. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 58–64.
40. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243–53.
41. Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006; 55: 103–15.
42. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the Unites States. New Engl J Med 2007; 356: 1670–4.
43. Berry DA, Ravdin PM. Breast cancer trends: a marriage between clinical trial evidence and epidemiology. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1139–41.
44. Kenemans P. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: what is the problem? Maturitas 2005; 51: 75–82.
45. Schairer C, Lubin J, Troisi R et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485–91.
46. Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, Kaaks R et al. Progestins and progesterone in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 96: 95–108.
47. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Peris C. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97: 441–50.
48. Sonnet E, Lacut K, Roudaut N et al. Effects of the route of oestrogen administration on IGF-1 and IGFBP-3 in healthy postmenopausal women: results froma randomized placebo-controlled study. Clin Endocrinol 2007; 66: 626–31.

Задайте вопрос

vkontakte

facebook

instagram